• [交大智慧] 上海交通大學生命科學技術學院與MIT科研團隊合作開展的膜蛋白的人工設計研究取得新突破
    發布時間 :2020-11-04  閱讀次數 :956

    近日,Cell旗下刊物iScience在線發表了上海交通大學生命科學技術學院許平教授團隊與MIT媒體實驗室的張曙光教授(美國發明家科學院院士,我校顧問教授)的合作研究論文“Non-full-length Water-Soluble CXCR4QTY and CCR5QTY Chemokine Receptors: Implication for Overlooked Truncated but Functional Membrane Receptors”,該工作是合作開展膜蛋白的人工設計研究以來取得的又一突破。該研究發現截短的免疫受體蛋白具備體內生理功能,這些蛋白曾一度被認為是沒有生物學功能的。這是趨化因子受體研究領域的一個新發現,為探索非全長趨化因子受體的生理功能開辟了新領域。MIT慶睿博士與上海交通大學生命科學技術學院陶飛研究員為論文共同第一作者,張曙光教授和慶睿博士為論文的共同通訊作者。

     

    一直以來人們認為截短的趨化因子受體蛋白在生物體中是沒有功能的,認為它們是假基因,或者是表達過程中的錯誤造成的。該工作發現兩個此類受體蛋白的截短版本仍然可以和它們的配體結合并且感知胞外的信號。受體蛋白結合配體的過程就像是用手去拿茶杯一樣,實際上并不一定要用五根手指才能拿起茶杯,用兩根手指也可以拿起來。這是一個非常合理卻又出人意料的發現,可為信號轉導以及代謝調控研究帶來新的視野,也可為藥物、仿生器件和新診療手段的開發提供新的契機。

    細胞癌變通常伴隨著胞內信號傳導通路的紊亂。在許多情況下,癌細胞過度表達G蛋白偶聯受體,包括趨化因子受體CXCR4和CCR5。本研究發現這兩個受體的截短版本仍然可以正常行使功能。這暗示了用截短版本干擾癌細胞信號轉導的可能性。細胞表面的受體是病毒侵襲細胞的抓手,如果把截短版本的蛋白作為藥物就可以阻止病毒進入細胞。同時,如果利用這種截短版本的受體蛋白吸收體內的多余免疫因子,就可以阻止細胞因子風暴,也可以避免因為病毒或者細菌感染引起的過度免疫反應。除此之外,水溶性的截短受體也可以作為新型納米材料,用于仿生傳感設備的開發。這種蛋白更容易大量制備和生產,它們和微型電子器件之間的兼容性也更好。天然的膜上受體蛋白則無法滿足這種應用的需求。

    張曙光教授認為,這個發現可以激發很多重要科學思考,比如,生物體存在的最小有功能受體是什么?基因組中是否存在專門編碼非全長受體的DNA序列?這一發現也啟示我們應該重新思考“假基因”的功能,這些截短的“假基因”極有可能行使著特殊的生理功能。該研究工作受到了多位資深科學家的關注。瑞典查爾默斯理工大學物理化學系主任Bengt Nordén教授十分贊同這種應該重新重視截短功能性受體的看法。他認為這項發現提醒人們應該對大多數基因組中存在的所謂假基因重新審視,它們可能是基因組的“暗物質”,并具有重要作用。必須再次提出“為什么我們的基因組僅使用不到2%的DNA來編碼基于蛋白質的基因?”這個問題。2018年諾貝爾獎獲得者Sir Greg教授評價認為該工作非常有意義,它可能代表著一種普遍存在調控模式。Sir Greg同時認為這種通過QTY人工設計實現蛋白質水溶化的方法在生物技術中是非常有用的。劍橋大學的Tom Blundell教授一直從事分枝桿菌的研究,在細菌中發現了大量的假基因,他認為這個發現極其重要,與他們的微生物假基因研究不謀而合。在科技發展的歷史中意外的發現導致了眾多科學技術突破的誕生,比如microRNA的作用,其作用曾經一度被人們所忽視,現在卻被認為是遺傳調控所不可或缺的。張曙光教授認為意外發現往往會照亮我們的知識盲區,其最重要的科學價值是激發人們對被忽略的事物提出疑問,剝去知識洋蔥的外層,從更深的層面研究生命的復雜性。意外發現也常常為革命性新技術的誕生打通可能的路徑。

    全文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101670

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